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专家声音

SARS-COV-2使用第二个秘密门口进入细胞

新型冠状病毒使用其穗蛋白(深蓝色)渗透宿主细胞,其机器用于复制其RNA(黄色)。
(图片信用:Selvanegra / Istock / Getty Images Plus)

当涉及冠状病毒侵入细胞时,探戈需要三个。该舞蹈从ACE2受体开始,一种允许SARS-COV-2的人体细胞上的蛋白质,使Covid-19的病毒进入和感染细胞。但现在进入一个新的舞伴 - 另一种蛋白质 - 存在于人体细胞上。这种探戈的三种蛋白质 - 两种人和一个病毒 - 增强了SARS-COV-2进入人细胞,复制和引起疾病的能力。

Covid-19在全世界患有瘫痪的医疗系统和经济体。正在进行非凡的努力来开发疫苗和其他治疗来打击这种病毒。但是对于这些成功的努力,了解病毒如何进入细胞是至关重要的。到那最后, 在两篇论文中 发表于科学,两支球队独立发现称为神经疏松素-1受体的蛋白质是SARS-COV-2进入和感染人细胞的替代门口。这是一个重大突破和惊喜,因为科学家认为神经疏素-1在帮助神经元中发挥作用,使得正确的联系并促使血管的生长。在这项新的研究之前,没有人怀疑神经疏松素-1可以是SARS-COV-2的门进入神经系统。

我的同事和 I 这些报告特别感兴趣,因为作为研究疼痛信号如何触发并传播到大脑的神经科学家,我们还探讨了神经疏松素-1的活性。 在最近的一篇论文中,我们的团队展示了神经内林-1的方式 涉及疼痛信号以及如何,当SARS-COV-2病毒附着到它时,它会阻断疼痛传播并减轻疼痛。新的工作表明,神经内林-1是Covid-19病毒感染细胞的独立门口。这次发现提供了可能揭示阻止病毒的方法的见解。

Neuropilin-1帮助SARS-COV-2进入

一种称为SARS-COV-2的外表面的穗的蛋白质允许该病毒附着于人细胞的蛋白质受体。认识到一小块钉子类似于已知的人蛋白序列的区域 与神经疏突受体结合,两项研究团队意识到神经疏松素-1对于感染细胞可能是至关重要的。

使用调用的技术 X射线晶体学,这允许研究人员在单个原子的分辨率下看看钉蛋白的三维结构,以及其他生化方法, 詹姆斯L.布里斯托尔大学戴利和同事 表明,这种短序列从钉子附着在神经疏虫素-1上。

在实验室中的实验中,SARS-COV-2病毒能够感染缺少神经疏素-1的人细胞。

在具有Ace2和神经疏松素-1蛋白的细胞中,与细胞相比,SARS-COV-2感染较大“doorway” alone.

戴利和同事们表明,如果使用,SARS-COV-2能够感染更少的细胞 一个名为eg00229的小分子 或抗体阻断穗蛋白对神经疏松素-1的抗性。

Neuropilin-1受体有助于病毒感染细胞

使用类似的方法,一支由 德国和芬兰研究人员 作为第一项研究结果得出得出同样的结论。具体而言,该团队表明神经疏松素-1对SARS-COV-2病毒的进入和感染细胞至关重要。

通过使用抗体阻断神经疏素-1受体蛋白的一个区域,研究人员表明,从Covid-19患者收获的SARS-COV-2无法感染细胞。

在另一个实验中, Ludovico Cantuti-Castelvetri的技术大学慕尼黑和同事 将银颗粒连接到实验室中制成的合成尖峰蛋白质,发现这些颗粒能够进入在其表面上携带神经疏素-1的细胞。当他们在活小鼠中做了同样的实验时,他们发现银颗粒进入鼻子的细胞。研究人员惊讶地发现穗蛋白也可以进入大脑内的神经元和血管。

使用人类尸体的组织, Cantuti-Castelvetri和同事 注意到,在人类呼吸和鼻腔的细胞中存在神经疏突-1,而ACE2蛋白不是。这证明神经疏松林-1为Covid-19病毒提供了一种独立的门口,以感染细胞。

此外,从Covid-19阳性为神经疏素-1阳性阳性的鼻旁的细胞也是刺蛋白的阳性。这些发现证实,尖峰使用神经疏素-1蛋白来感染ace2不存在的身体区域中的人细胞。

Neuropilin-1可以阻断病毒,癌症和疼痛

在最近报道的令人惊讶的发现中 我们的实验室,我们发现了 SARS-COV-2穗蛋白有疼痛缓解效果。更令人惊讶的是发现该镇痛涉及神经疏松素1受体。

我们证明了尖峰阻止了 蛋白质从结合到神经疏松素-1,阻断疼痛信号并带来疼痛缓解。这是因为当这种蛋白质称为血管内皮生长因子A(VEGF-A) - 通过在正常情况下通过许多细胞产生的血管内皮生长因子-1产生,因此它通过促进传送的神经元引发疼痛信号传导的过程疼痛信息。

因此,病毒向我们透露了一个潜在的新靶标 - 神经素-1受体 - 用于管理慢性疼痛。现在,如果我们可以破译神经内林-1如何有助于疼痛信号,那么我们能够将其瞄准以设计堵塞疼痛的方式。

在我们的实验室中,我们现在正在利用尖峰如何啮合Neuropilin-1来设计新的疼痛抑制剂。 在本报告中 在预印刷服务器Biorxiv上,我们已经确定了一系列新化合物,其以模拟尖峰的方式与神经疏松素-1结合。这些分子具有干扰神经疏松素-1功能,包括SARS-COV-2病毒进入,并阻断疼痛信号甚至癌症生长。

更多舞蹈伙伴来

Daly及其同事和Cantuti-Castelvetri和同事将集体重点转移到神经疏素-1上的潜在新目标,作为Covid-19疗法的潜在新目标。

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这些研究也对刺激蛋白的疫苗产生了影响。也许最重要的含义是穗的神经疏松素-1结合区域应该靶向Covid-19预防。由于许多其他人类病毒,包括埃博拉,HIV-1和高毒性的禽流感菌株,也分享了这种穗状花序的象征性序列,神经素-1可以是病毒进入的混杂介体。

但似乎探戈还没有结束。更多的舞蹈伙伴已经出现了。 Pikfyve Kinase. and CD147  - 两种蛋白质也被证明粘贴穗并促进病毒进入。这些新合作伙伴是否占据中心阶段或者将第二个小提琴发挥到ACE2和神经疏松素-1仍有待观察。

本文已重新发布 谈话 在创造性的公共许可证下。阅读 来源文章.

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